該研究發(fā)現(xiàn)CD3的首個(gè)配體CD3L1（或 ITPRIPL1），揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睪丸免疫豁免中的關(guān)鍵作用。這是腫瘤免疫治療的全新靶點(diǎn)CD3L1抗體首次被報(bào)道，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。
突破性思維尋找“下一個(gè)PD-1”
免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的出現(xiàn)，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革，此前，PD-1/PD-L1是應(yīng)用最為廣泛的有效靶點(diǎn)之一，但目前仍有大量患者對(duì)現(xiàn)有免疫治療響應(yīng)不佳。尋找下一個(gè)有效的免疫治療新靶點(diǎn)，已成為全球?qū)W者十分重視的關(guān)鍵問題。
在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞受體（TCR）-CD3復(fù)合體扮演著核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC這個(gè)激動(dòng)型配體對(duì)TCR/CD3的作用，并在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了工程化改造TCR/CD3的抗腫瘤療法，包括TCR-T、CAR-T等藥物。然而，關(guān)于TCR/CD3天然抑制型配體的研究罕有報(bào)道。
CD3L1基因的功能，此前從未被研究過。當(dāng)許杰團(tuán)隊(duì)關(guān)注到CD3L1總是在缺乏PD-L1表達(dá)的腫瘤中高表達(dá)，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達(dá)之時(shí)，決定一探究竟——對(duì)于已經(jīng)徹底完成免疫逃逸的晚期腫瘤，在缺少公認(rèn)的關(guān)鍵通路如PD-L1/PD-1作用的情況下，必然要借助其他同等重要的通路，從而形成互補(bǔ)模式。
CD3L1的發(fā)現(xiàn)也歷經(jīng)曲折。最初的CD3L1結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)表明，它不包含類似PD-1或其他免疫檢查點(diǎn)所具備的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。“沒有人規(guī)定免疫調(diào)控功能重要的蛋白必須具有某種折疊方式。”許杰說。基于對(duì)CD3L1的深入研究和敢于突破、敢于質(zhì)疑的原創(chuàng)精神，許杰團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成了對(duì)CD3L1的原創(chuàng)性探索，取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，并對(duì)“CD3L1的抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用”技術(shù)方案進(jìn)行了全球性的專利布局。
靶點(diǎn)研究首次揭示CD3天然配體的存在
許杰團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)CD3L1能抑制T細(xì)胞。敲除CD3L1后，小鼠睪丸出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞在缺乏CD3L1時(shí)更容易被T細(xì)胞消滅，表明CD3L1可能通過抑制T細(xì)胞來維持睪丸的免疫豁免、促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，CD3L1能與CD3ε直接結(jié)合，通過后者抑制T細(xì)胞。CD3L1與CD3ε結(jié)合后，導(dǎo)致Nck持續(xù)結(jié)合到CD3ε的胞內(nèi)域，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，從而抑制T細(xì)胞的激活。
在既往對(duì)TCR/CD3受體復(fù)合物的研究中，通常認(rèn)為僅TCR是受體，接受配體MHC的激活信號(hào)；而CD3因缺少天然配體而不被認(rèn)為是受體，其工作方式僅是傳遞TCR的激活信號(hào)。研究也首次揭示了CD3天然配體的存在，可能改變TCR/CD3受體復(fù)合物的“主從關(guān)系”，從以TCR為受體的“單極”調(diào)控方式，變?yōu)?/span>TCR和CD3都接受天然配體信號(hào)的“雙極”工作方式。這一突破性發(fā)現(xiàn)將有望對(duì)腫瘤免疫藥物的開發(fā)產(chǎn)生積極而深遠(yuǎn)的影響。
基于CD3L1:CD3免疫檢查點(diǎn)信號(hào)軸的發(fā)現(xiàn)，許杰團(tuán)隊(duì)開發(fā)了全新一類的檢查點(diǎn)抑制劑CD3L1抗體。在多個(gè)小鼠腫瘤模型中驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)CD3L1抗體能激活T細(xì)胞并抑制腫瘤生長。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其治療潛力，團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用于寵物自發(fā)腫瘤的治療中，取得顯著療效。這為CD3L1抗體在人類腫瘤治療中的有效性提供了重要的參考，也將為今后抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略提供新思路。
“從0到1”，靶點(diǎn)級(jí)別的原始創(chuàng)新突破
目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗(yàn)已經(jīng)順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究（IND）許可，正處于I期臨床研究階段。
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